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近期，云舟生物首席科學(xué)家藍(lán)田博士帶領(lǐng)的研究團隊發(fā)表了一篇題為“Prevalence of errors in lab-made plasmids across the globe”的研究報告。研究發(fā)現(xiàn)，近50%的實驗室自制質(zhì)粒存在明顯的設(shè)計缺陷及序列錯誤。這一發(fā)現(xiàn)引起了科學(xué)界的廣泛關(guān)注，近日，《Nature》刊登專題文章，對云舟生物的這項研究進行了深入報道。

文章原文：https://www.nature.com/articles/d41586-024-02280-1

實驗室自制質(zhì)粒的隱憂

質(zhì)粒是現(xiàn)代生物學(xué)實驗中不可或缺的重要工具，其質(zhì)量直接關(guān)系到研究的準(zhǔn)確性和可靠性。然而，云舟生物的分析顯示，目前實驗室自制的質(zhì)粒存在不容忽視的廣泛性的質(zhì)量問題，這給全球生命科學(xué)研究帶來不少隱憂。

由藍(lán)田博士帶領(lǐng)的團隊，對全球多個地區(qū)的科研和工業(yè)實驗室提交給云舟生物的2500多個質(zhì)粒進行了深入分析，結(jié)果顯示，近50%的實驗室自制質(zhì)粒存在明顯的設(shè)計缺陷和序列錯誤。這些缺陷和錯誤不僅會浪費科研人員寶貴的時間和資源，而且增加了科研實驗驗證可重復(fù)性的難度。

該研究報告已經(jīng)發(fā)表于bioRxiv，報告原文：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.06.17.596931v1

該研究發(fā)表后引起了學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注，俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的遺傳學(xué)家Hiroyuki Nakai表示，這項研究揭示了很多科研人員對自制質(zhì)粒的質(zhì)量控制缺乏了解，盡管他此前已經(jīng)意識到實驗室自制的質(zhì)粒存在質(zhì)量問題，但如此之高的錯誤率仍讓他感到驚訝。他補充到，可能有許多已經(jīng)發(fā)表的科研論文是因為質(zhì)粒的錯誤而導(dǎo)致實驗結(jié)果無法重現(xiàn)。

▲俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)遺傳學(xué)家Hiroyuki Nakai

藍(lán)田博士多年來一直在關(guān)注質(zhì)粒的質(zhì)量問題，當(dāng)他還在芝加哥大學(xué)擔(dān)任教授時，就已經(jīng)遭遇質(zhì)粒錯誤給項目帶來的困難——他的實驗室里有一名研究生耗費了六個月的時間試圖重現(xiàn)一篇論文中的兩種質(zhì)粒。“當(dāng)時我們沒有想到是質(zhì)粒質(zhì)量的問題，但實驗就是無法成功，因為這些質(zhì)粒自身的錯誤和缺陷當(dāng)時未被檢測出來”。

在創(chuàng)辦云舟生物之后，藍(lán)田博士依然一直遇到這樣的問題，因此他決定帶領(lǐng)團隊進行系統(tǒng)、深入的研究和分析。藍(lán)田博士表示，“當(dāng)客戶提交給我們帶有錯誤的質(zhì)粒時，不僅會浪費大量的檢測時間，而且進行質(zhì)量控制所需的額外步驟也會增加生產(chǎn)質(zhì)粒并將其包裝成病毒的成本”。

▲云舟生物首席科學(xué)家藍(lán)田博士

云舟生物團隊經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，在其評估的2500多個質(zhì)粒中存在大量錯誤。一些質(zhì)粒含有編碼對大腸桿菌有毒的蛋白質(zhì)基因，這意味著它們會減緩或抑制研究人員用來復(fù)制質(zhì)粒的大腸桿菌的生長。另一些質(zhì)粒還編碼了對病毒包裝不利的蛋白質(zhì)基因。還有一些質(zhì)粒含有重復(fù)的DNA序列，這些序列通常會在質(zhì)粒內(nèi)積累突變。

為學(xué)術(shù)界及醫(yī)學(xué)界敲響警鐘

云舟生物團隊還發(fā)現(xiàn)，最普遍的一種載體錯誤與基因治療常用的AAV病毒載體有關(guān)。在基因治療中，基因藥物通常以AAV病毒載體的方式遞送，這種病毒經(jīng)過改造對人體無致病性，但是可以高效將基因藥物遞送到細(xì)胞中。在制備AAV的包裝質(zhì)粒時，研究人員將治療性基因放在被稱為ITR的序列之間，這些序列確保治療性基因成功被包裝到病毒當(dāng)中并且能夠穩(wěn)定地進行基因遞送。從本質(zhì)上講，這些序列會向細(xì)胞發(fā)送一個生物信號，表明“我屬于這個基因遞送載體”。但研究團隊發(fā)現(xiàn)，研究中約40%的AAV質(zhì)粒在ITR區(qū)域存在突變，這些突變可能會破壞這一重要信息。如果研究人員使用這些錯誤的質(zhì)粒，他們的基因治療方案可能不會起作用，而且科學(xué)家們可能需要很長時間才能找出原因。

斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的兒科和遺傳學(xué)專家Mark Kay也親歷因質(zhì)粒錯誤導(dǎo)致實驗室項目延遲的情況，但他對科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)并修復(fù)這些錯誤的能力充滿信心。他說，潛在的ITR序列錯誤是為人所熟知的問題，而且在FDA的嚴(yán)格監(jiān)管下，這些錯誤不太可能被保留至臨床實驗階段。

▲斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒科及遺傳學(xué)專家Mark Kay

俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的遺傳學(xué)家Hiroyuki Nakai表示，通過測序來檢查質(zhì)粒中的錯誤可以提醒研究人員需要注意研究中的這類問題，但測序也需要一定的成本——每個質(zhì)粒每次測序?qū)⒒ㄙM約15美元。他還建議從事該類實驗的初級實驗員投入更多時間向經(jīng)驗豐富的研究人員學(xué)習(xí)。他提醒到，這種實驗是一個繁瑣的手工操作的過程，如果你在其中一步犯了錯，大量的時間和金錢都將會被浪費。

藍(lán)田博士希望這一研究成果能引起對研究人員對質(zhì)粒質(zhì)量問題的關(guān)注，他說，“人們通常不會質(zhì)疑這些工具的質(zhì)量，但他們應(yīng)該這么做”。關(guān)于如何應(yīng)對這一問題，在研究報告中，藍(lán)田博士及其團隊也提出了切實可行的建議，包括建立標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計原則，采用最佳的實驗方案，建立專業(yè)知識共享機制等。

云舟生物的這項研究不僅揭露了全球范圍內(nèi)實驗室自制質(zhì)粒的存在廣泛且嚴(yán)重的質(zhì)量問題，并呼吁業(yè)界提高對質(zhì)粒可靠性的關(guān)注，隨著《Nature》的報道，希望這一問題能夠得到更廣泛的關(guān)注。相信通過業(yè)界的共同努力，這些問題最終將得到有效解決。