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IVT mRNA和LNP制備

云舟生物為體外轉(zhuǎn)錄的mRNA（IVT mRNA）和納米脂質(zhì)顆粒（LNP）療法開發(fā)提供全范圍的CRO和CDMO服務(wù)?；谖覀兏锩缘妮d體設(shè)計(jì)平臺(tái)和豐富的載體設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)，我們可以針對(duì)體外轉(zhuǎn)錄載體設(shè)計(jì)、大規(guī)模IVT mRNA制備以及LNP封裝提供工藝優(yōu)化，并為您的科研和臨床需求量身定制合適的質(zhì)量控制方案。我們提供多個(gè)等級(jí)的IVT mRNA，可以覆蓋從藥物開發(fā)到臨床前研究的各種下游領(lǐng)域應(yīng)用。

IVT mRNA的生產(chǎn)流程

我們可提供的IVT mRNA等級(jí)

  • 科研級(jí)別mRNA

    科研級(jí)別mRNA適用于基礎(chǔ)研究及藥物發(fā)現(xiàn)研究。此級(jí)別mRNA在標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下生產(chǎn)，通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)馁|(zhì)量控制流程確?？蛻臬@得高質(zhì)量的mRNA，以符合各類下游研究的應(yīng)用。

  • GMP-like mRNA

    GMP-like mRNA適用于臨床前研究階段，如在動(dòng)物體內(nèi)測試藥物安全性和代謝的研究。此級(jí)別mRNA基本按GMP指南關(guān)鍵要求進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求均相當(dāng)，也是在獨(dú)立受控的生產(chǎn)設(shè)施單元內(nèi)生產(chǎn)，生產(chǎn)過程信息有詳細(xì)規(guī)范的記錄，確?？勺匪?。GMP-like級(jí)別可看作是小規(guī)模GMP產(chǎn)品的模擬生產(chǎn)，由此價(jià)格相較GMP更低，周期也更短。在適當(dāng)情況下，GMP-like mRNA可以在無抗生素、無動(dòng)物源、無RNA酶的體系下進(jìn)行生產(chǎn)和純化。每批產(chǎn)品放行都會(huì)提供COA。TSE/BSE聲明如需亦可提供。

  • GMP級(jí)別mRNA（即將投產(chǎn)）

    GMP級(jí)別mRNA制備要求在經(jīng)驗(yàn)證符合GMP要求的生產(chǎn)車間內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)。整個(gè)生產(chǎn)過程嚴(yán)格按全方位的質(zhì)量保證體系來管控執(zhí)行。通過全面的過程及放行QC檢測來確保mRNA可以達(dá)到乃至超出應(yīng)符合的質(zhì)量及安全性要求。產(chǎn)品放行時(shí)，我們會(huì)提供完整記錄生產(chǎn)流程的批放行記錄。每批產(chǎn)品放行都會(huì)提供COA。其他特定記錄如需亦可提供。

不同等級(jí)的IVT mRNA對(duì)比

科研級(jí)別GMP-like
應(yīng)用基礎(chǔ)研究應(yīng)用、新藥開發(fā)、臨床前研究等臨床前研究，比如在動(dòng)物體內(nèi)的藥物安全性測試和代謝測試
規(guī)格mRNA: 0.1-10 mg
LNP: 0.1-3 mg		mRNA: 0.01-20 g
LNP: 3-20 mg
周期49-71天
? 載體設(shè)計(jì)和克?。?6-36天
? 質(zhì)粒生產(chǎn)和線性化：14-21天
? IVT mRNA生產(chǎn)：14-21天
? LNP封裝：9-14天		59-90天
? 載體設(shè)計(jì)和克?。?1-41天
? 質(zhì)粒生產(chǎn)和線性化：14-28天
? IVT mRNA生產(chǎn)：14-28天
? LNP封裝：14-21天
質(zhì)量規(guī)范體系ISO9001適用于GMP體系的ISO9001
生產(chǎn)設(shè)施在共享的實(shí)驗(yàn)室區(qū)域中并行生產(chǎn)在分離的單元中生產(chǎn)
文件控制和可追溯性否是
QC項(xiàng)目與放行標(biāo)準(zhǔn)QC（見下表）根據(jù)每個(gè)項(xiàng)目的具體需求執(zhí)行
無菌灌裝N/A按需提供
保留樣本按需提供按需提供
額外交付內(nèi)容COA1. COA
2. 生產(chǎn)概況
3. TSE/BSE聲明（按需提供）

LNP封裝

云舟生物擁有完整的設(shè)施支持LNP體系混合、生產(chǎn)、以及全方位的質(zhì)量檢驗(yàn)。我們的生產(chǎn)單元已入駐用于自定義LNP配方、微流控混合、稀釋、buffer交換、無菌過濾和灌裝等先進(jìn)設(shè)備。

圖1云舟生物L(fēng)NP封裝的mRNA檢驗(yàn)。（A）粒徑通過動(dòng)態(tài)光散射（DLS）測定。該方法可以測量粒子運(yùn)動(dòng)帶來的散射光強(qiáng)度的波動(dòng)變化。多分散指數(shù)（PDI）反映的則是樣本中的粒子尺寸的異質(zhì)性。（B）Zeta電勢反映了LNP的穩(wěn)定性。樣本中的Zeta電勢范圍在-1.872到+1.872 mV之間。

質(zhì)量控制檢驗(yàn)

終產(chǎn)品/中間產(chǎn)物性質(zhì)分析方法
IVT DNA 模版濃度分光光度法
DNA序列凝膠電泳、Sanger測序
線性化毛細(xì)管電泳
完整性變性膠電泳
殘留宿主E. coli DNAqPCR
mRNA濃度UV-Vis分光光度法
mRNA序列毛細(xì)管電泳、反轉(zhuǎn)錄并進(jìn)行Sanger測序
加帽效率LC-MS
Poly(A)尾巴完整性LC-MS
殘留蛋白NanoOrange染色
殘留質(zhì)粒DNAqPCR
dsRNA斑點(diǎn)雜交
內(nèi)毒素動(dòng)態(tài)顯色法（KCA）
LNP內(nèi)毒素動(dòng)態(tài)顯色法（KCA）
封裝效率RiboGreen染色
粒徑、PDI以及Zeta電勢Zetasizer

更多服務(wù)

云舟生物可提供用于CRISPR基因編輯的IVT Cas9 mRNA和sgRNA，以及自擴(kuò)增mRNA（saRNA）。我們可使用不同的LNP配方封裝IVT mRNA、siRNA、以及質(zhì)粒DNA以實(shí)現(xiàn)多樣的基因遞送方式。

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