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近日，一項(xiàng)最新數(shù)據(jù)揭露了一個(gè)令人擔(dān)憂的現(xiàn)象，近50%的實(shí)驗(yàn)室DIY質(zhì)粒存在明顯的設(shè)計(jì)缺陷及序列錯(cuò)誤！質(zhì)粒是基因工程中最常用的載體，也是生命科學(xué)研究和藥物開(kāi)發(fā)的重要載體工具，其質(zhì)量直接關(guān)系到研究的準(zhǔn)確性和可靠性。實(shí)驗(yàn)DIY質(zhì)粒存在缺陷甚至錯(cuò)誤，可能導(dǎo)致質(zhì)粒的功能改變，最終造成實(shí)驗(yàn)結(jié)果的偏差甚至實(shí)驗(yàn)失敗。

近日，云舟生物首席科學(xué)家藍(lán)田博士帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一篇題為“Prevalence of errors in lab-made plasmids across the globe”的研究報(bào)告。報(bào)告指出，近50%的實(shí)驗(yàn)室DIY質(zhì)粒存在明顯的設(shè)計(jì)缺陷及序列錯(cuò)誤，這引發(fā)我們對(duì)于實(shí)驗(yàn)室DIY質(zhì)?？煽啃缘纳疃人伎?。

50%的質(zhì)粒存在錯(cuò)誤和缺陷

藍(lán)博士團(tuán)隊(duì)對(duì)來(lái)自北美、歐洲和亞洲等全球多個(gè)地區(qū)的科研和工業(yè)實(shí)驗(yàn)室提交給云舟生物的2500多個(gè)質(zhì)粒進(jìn)行了進(jìn)一步的分析，結(jié)果顯示：

· 設(shè)計(jì)缺陷：約15%的質(zhì)粒存在明顯的設(shè)計(jì)缺陷，包括啟動(dòng)子位置錯(cuò)誤、編碼序列不正確及注釋錯(cuò)誤等，這些缺陷可能導(dǎo)致基因載體的功能失?；虮磉_(dá)調(diào)控不當(dāng)。

· 序列變異：約35%的質(zhì)粒的直接測(cè)序結(jié)果表明，其重要功能區(qū)域?qū)嶋H序列與理論參考序列存在差異，這些差異包括點(diǎn)突變、插入突變、缺失突變及序列重排等，這可能會(huì)導(dǎo)致質(zhì)粒功能的改變或喪失，影響其在實(shí)驗(yàn)和應(yīng)用中的可靠性和效用。

· AAV轉(zhuǎn)移質(zhì)粒：在用于基因治療藥物開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵遞送工具-AAV轉(zhuǎn)移質(zhì)粒中，近40%在末端重復(fù)序列（ITR）區(qū)域發(fā)生突變，這些區(qū)域受到相鄰高GC含量序列的影響，表現(xiàn)出不穩(wěn)定性，這將嚴(yán)重影響基因遞送效率。

毒性基因：研究還識(shí)別出一些由于其固有毒性而難以被克隆到質(zhì)粒中或包裝成病毒載體的基因，這些基因一般會(huì)導(dǎo)致質(zhì)粒產(chǎn)量低或構(gòu)建不穩(wěn)定，這增加了驗(yàn)證可重復(fù)性和應(yīng)用于治療的難度。

▲表1.實(shí)驗(yàn)室自制質(zhì)粒中的設(shè)計(jì)缺陷

對(duì)科研和和臨床研究具有重大影響

云舟生物首席科學(xué)家及該研究的主導(dǎo)者藍(lán)田博士表示，“我們的研究反映出生命科學(xué)研究和藥物開(kāi)發(fā)中所廣泛使用的基礎(chǔ)試劑存在嚴(yán)重的可靠性問(wèn)題。實(shí)驗(yàn)室制造的質(zhì)粒普遍存在設(shè)計(jì)缺陷及序列錯(cuò)誤，這與之前報(bào)道的支原體污染和細(xì)胞系誤認(rèn)問(wèn)題相似。這些嚴(yán)重的問(wèn)題之所以長(zhǎng)期未被發(fā)現(xiàn)，主要是因?yàn)槭褂谜呶丛鴳岩蛇^(guò)它們的質(zhì)量，但其嚴(yán)重性逐漸被科學(xué)界所關(guān)注到。”

藍(lán)田博士進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了解決這些問(wèn)題的緊迫性，他表示：“質(zhì)粒在基礎(chǔ)研究和藥物開(kāi)發(fā)中具有重要作用，因此我們必須建立嚴(yán)格的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)這項(xiàng)研究，我們呼吁業(yè)界進(jìn)一步提高對(duì)基因遞送載體可靠性的關(guān)注。

值得引起重視，實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化措施

為了應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)建議在質(zhì)粒構(gòu)建過(guò)程中實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)量控制措施，使其與研究和治療應(yīng)用中的其他重要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)保持一致。具體包括：

· 標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計(jì)原則：為所有主要的研究和治療應(yīng)用建立一套標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)粒設(shè)計(jì)原則。

· 最佳實(shí)驗(yàn)方案：在質(zhì)粒的構(gòu)建、擴(kuò)增、儲(chǔ)存、轉(zhuǎn)移和質(zhì)量控制，以及相關(guān)試劑，如文庫(kù)和重組病毒的處理中采用最佳實(shí)驗(yàn)方案。

· 專業(yè)知識(shí)共享：建立機(jī)制，鼓勵(lì)研究人員分享他們?cè)谫|(zhì)粒方面的專業(yè)知識(shí)，特別是提高載體性能和避免錯(cuò)誤陷阱的技巧。

科學(xué)研究需要嚴(yán)謹(jǐn)和細(xì)致，云舟生物的這項(xiàng)研究揭露了全球范圍內(nèi)實(shí)驗(yàn)室DIY質(zhì)粒的質(zhì)量問(wèn)題的廣泛性和嚴(yán)重性，呼吁業(yè)界重新審視和提高對(duì)質(zhì)粒可靠性的關(guān)注，同時(shí)為解決這些問(wèn)題提出了切實(shí)可行的建議。相信通過(guò)與業(yè)界和研究者們的共同努力，這些問(wèn)題最終將得到有效解決，最終為生命科學(xué)研究和藥物開(kāi)發(fā)帶來(lái)積極影響。

作為基因遞送領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)，云舟生物始終致力于探索和解決行業(yè)難題，以實(shí)際行動(dòng)支持行業(yè)發(fā)展，我們期待在未來(lái)能與各界伙伴聯(lián)手，為推動(dòng)生命科學(xué)的進(jìn)步貢獻(xiàn)更多力量。

*關(guān)于作者：該研究由云舟生物的白行健博士牽頭開(kāi)展，在藍(lán)田博士的指導(dǎo)下進(jìn)行，其他團(tuán)隊(duì)成員的專業(yè)涵蓋微生物學(xué)、遺傳學(xué)、生物信息學(xué)和臨床研究等，充分確保了研究的全面性和可靠性。

*該論文已發(fā)表于bioRxiv，歡迎訪問(wèn)bioRxiv閱讀原文。

關(guān)于VectorBuilder云舟生物

VectorBuilder云舟生物(以下簡(jiǎn)稱“云舟生物”)是世界知名分子生物學(xué)家藍(lán)田博士創(chuàng)辦的基因遞送領(lǐng)軍企業(yè)，在全球設(shè)有10余家子公司和辦事處，2023年晉升為全球獨(dú)角獸企業(yè)。

云舟生物獨(dú)創(chuàng)“載體家”平臺(tái)，開(kāi)啟了個(gè)性化基因載體的商品化時(shí)代;目前已賦能全球90多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，為超過(guò)4500家頂尖科研院校和制藥公司提供服務(wù)，在QS前100高校的客戶覆蓋率達(dá)到了90%，全球TOP30藥企的客戶覆蓋率亦超過(guò)90%，產(chǎn)品成果的全球文獻(xiàn)引用量逾5000篇。

云舟生物的基因藥物CRO、CDMO項(xiàng)目遍布北美、歐洲、日本等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，已成功助力全球數(shù)十個(gè)項(xiàng)目成功開(kāi)展IIT或IND研究，其中GMP級(jí)別的質(zhì)粒和慢病毒載體已獲得美國(guó)FDA的IND正式批準(zhǔn)，用于在美國(guó)的多中心臨床試驗(yàn)。

云舟生物致力于系統(tǒng)性攻克基因遞送行業(yè)的關(guān)鍵技術(shù)瓶頸，為行業(yè)和世界創(chuàng)造不可取代的價(jià)值。