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近日，一支由芝加哥大學(xué)、云舟生物等多家機構(gòu)組成的研究團隊，在細胞譜系限制這一重要生物現(xiàn)象的研究上取得了重大突破，為理解多細胞生命形成的深層機制提供了一個全新的視角。

研究團隊發(fā)表了題為“Mechanistic Basis of Lineage Restriction”（細胞譜系限制的機制）的論文，通過闡述發(fā)育中細胞的譜系潛能與其基因組的轉(zhuǎn)錄潛能之間的關(guān)聯(lián)，為多細胞生物發(fā)育中的細胞如何逐步進入特定細胞命運且永久失去其它細胞命運的重要生物現(xiàn)象提供了前所未有的機理層面的描述。細胞譜系限制是多細胞生命能夠發(fā)育出多種功能各異的細胞的必要條件，所以揭示細胞譜系限制的機理，對進一步理解多細胞生命形成的機理至關(guān)重要。

細胞譜系限制新解

細胞譜系限制（Lineage Restriction）是一種生物學(xué)現(xiàn)象，指的是發(fā)育中的細胞逐漸失去多種潛在命運的能力，變得越來越專一，最終發(fā)育成特定的細胞類型。隨著細胞的發(fā)育，譜系限制使得細胞的命運選擇范圍逐漸縮小，這確保了細胞能夠最終獲得明確的功能身份。譜系限制構(gòu)成了細胞分化的基礎(chǔ)。例如，多能干細胞最初可以分化成任何類型的細胞，但隨著譜系限制的發(fā)生，它們逐漸只能分化為特定的細胞類型。

到目前為止，細胞譜系限制的機制尚不清楚，仍然是生物學(xué)中最重要的未解之謎之一。

藍田教授及其研究團隊在之前的研究論文中定義了基因封閉(Gene Occlusion)是一種基因沉默模式，其中受影響的基因喪失被其相應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子（transcription factors “TFs”）激活的能力。在研究中，他們提出并闡述了譜系限制由基因封閉驅(qū)動的全面機制。

研究的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)包括：

1.早期發(fā)育中的原始多能干細胞具有抹除基因封閉的能力，以建立基因組的完整轉(zhuǎn)錄潛力；
2. 隨著原始細胞進入初級多能階段時，通過關(guān)閉去封閉能力，為分化做準備。從這個階段開始，在隨后的分化中，基因可以根據(jù)需要決定是否封閉；
3.在原始階段之后，干細胞使用占位因子（placeholder factors “PFs”）來保護在未來分化過程中需要激活的沉默基因，使它們不會被封閉；
4.隨著分化的進行，當轉(zhuǎn)錄因子或占位因子從細胞中消失時，與所采用的譜系無關(guān)的基因，尤其是控制其它細胞命運的主要調(diào)節(jié)因子，會通過染色質(zhì)化的默認作用發(fā)生不可逆的封閉。
總的來說，這些機制在分化過程中推動了細胞譜系限制，正如作者先前假設(shè)并稱為“漸進封閉”（occlusis）的過程，其中保留轉(zhuǎn)錄潛力的基因組部分在分化過程中逐步縮小，使得發(fā)育中細胞的命運潛力也逐步減少。

突破性研究影響深遠

此項研究的突破性在于首次揭示了譜系限制的具體機制，尤其是基因封閉在這一過程中所起的核心作用。它為我們提供了“細胞如何失去發(fā)育潛能并變得特定化”的更清晰的理解，不僅能夠加深我們對發(fā)育障礙、癌癥和衰老等疾病的理解，對發(fā)育生物學(xué)、干細胞研究、基因調(diào)控和表觀遺傳學(xué)等各個領(lǐng)域也有著深遠的影響。

“我們的研究揭示了支撐多細胞生命形成的一些最基本的調(diào)節(jié)機制，這一層面的理解為在臨床應(yīng)用中調(diào)控細胞命運開辟了新的可能性”，研究的通訊作者暨云舟生物首席科學(xué)家藍田教授說。“基因封閉理論為細胞發(fā)育提供了一個新的視角，并有可能大力推動生物醫(yī)學(xué)研究的進步”。

關(guān)于論文

標題：Mechanistic basis of lineage restriction

作者：Bohou Wu, Jae Hyun Lee, Kara M. Foshay,Li Zhang, Croydon J. Fernandes, Boyang Gao, Xiaoyang Dou, Chris Z. Zhang, Guoping Fan, Becky X.Xiao, and Bruce T. Lahn

期刊：bioRxiv

關(guān)于云舟生物

云舟生物科技（廣州）股份有限公司創(chuàng)建于2014年，是世界知名分子生物學(xué)家藍田博士創(chuàng)辦的基因遞送領(lǐng)軍企業(yè)，在全球設(shè)有10余家子公司和辦事處，2023年晉升為全球獨角獸企業(yè)。

云舟生物獨創(chuàng)“VectorBuilder”平臺（即“載體家”），開啟了定制化基因載體的商品化時代，已累計向全球90多個國家和地區(qū)超4500家科研院校和制藥公司提供服務(wù)，成果被上千篇Science、Nature、Cell等全球頂尖科研期刊廣泛引用。

云舟生物的基因藥物CRO、CDMO項目遍布北美、歐洲、日本等多個國家和地區(qū)，已成功助力全球數(shù)十個項目成功開展IIT或IND研究，其中GMP級別的質(zhì)粒和慢病毒載體已獲得美國FDA的IND正式批準，用于在美國的多中心臨床試驗。

云舟生物致力于系統(tǒng)性攻克基因遞送行業(yè)的關(guān)鍵技術(shù)瓶頸，為行業(yè)和世界創(chuàng)造不可取代的價值。